哇 ，二甲双胍可以影响745种蛋白的活性
大量的研究证实二甲双胍能降糖 、，甚至还能抗衰老 、；但遗憾的是 ，这些功效背后的分子机制至今鲜为人知 。
近日 ，加拿大蒙特利尔大学的Stephen W. Michnick教授团队 ，凭借他们开发的一项新技术，让我们得以一窥二甲双胍在分子层面对生命体的神奇影响。
Stephen W. Michnick教授
基于这项技术 ，他们发现二甲双胍至少能影响745种蛋白的活性 ，而这些蛋白按照功能分属代谢、信号传递、转运等4大类 。在一定程度上 ，让我们明白了二甲双胍兼具降糖 、防癌抗癌和延缓衰老的原因。他们的这项研究成果刊登在顶级期刊《细胞》杂志上 。
从1656年 ，英国植物学家兼医生Culpeper首次报道山羊豆能降血糖 ，到1922年 ，爱尔兰化学家首次合成出二甲双胍，再到2011年，二甲双胍被列入世界卫生组织基本药物清单 ，二甲双胍已经成为全世界处方量最大的口服降糖药 。不过，二甲双胍进入人体之后，结合的靶点到底是啥 ，目前还不清楚 ，有研究说可能是单靶点，有研究说应该是多靶点 。
搞不清楚药物的作用靶点 ，就不能深入地认识疾病 ，难以开发更加有效的药物。其实啊 ，目前不少药物都面临这样的问题 。Michnick教授团队认为，目前的技术手段都不好使啊 。于是他们基于蛋白片段互补分析（PCA）技术，开发了“同源物动力学”蛋白片段互补分析（hdPCA）技术 。
这个技术看名字挺复杂 ，实际上啊 ，也确实非常复杂。
简单来说 ，是这样的 。在自然界中啊 ，有些蛋白质比较独特 ，把它切成两段，这两段都没有功能，一旦这两段蛋白相遇 ，它们就会结合在一起，组成完整蛋白，对应的功能就会恢复正常 。这就是所谓的蛋白片段互补 。例如，对细胞存活和增殖至关重要 ，催化二氢叶酸还原成四氢叶酸 ，为嘌呤和胸苷酸合成提供前体的二氢叶酸还原三关图酶（dihydrofolate reductase ，DHFR） 。
如果我们想研究某两个蛋白质（X和Y）之间是否有相互作用 ，可以在DHFR已经缺失的细菌里 ，把DHFR的前半截连在X上，把DHFR的后半截连在Y蛋白上 ，然后在培养基里加入二氢叶酸 。你应该已经猜到了。如果这个细菌活下来了，那就说明，X蛋白和Y蛋白勾搭在一起了，DHFR的功能恢复了 ；如果细菌都死了 ，那就说明X蛋白和Y蛋白没有结合 。
这个就是蛋白片段互补分析（PCA）技术了。
不过呢，Michnick教授团队要研究的不是蛋白质之间的相互作用 ，而是在药物的处理下 ，单个蛋白质的状态 。所以他们对PCA技术做了改进 ，将报告基因的两段都连在同一个蛋白上 ，然后通过有性生殖获得杂合子（如上图） 。如果某种蛋白起作用需要自身聚合 ，那么这种聚合就会让细胞生存；如果这个蛋白发挥作用恰巧不需要自身聚合 ，那么就死亡 。
你可能也看出来了 ，这种方法会漏掉那些发挥作用不需要聚合的蛋白 。当然这就是这个方法的缺陷 ，不过有研究表明 ，生物体内的蛋白复合物比例可能并不低，有些生物至少有50%的蛋白质要形成同源聚合物 。技术平台在酵母体内搭建好之后 ，研究人员首先用免疫抑制剂雷帕霉素作为检验平台可靠性的药物。这个药物不仅作用靶点明确 ，而且还有比较齐全的数据库可以用来验证这个平台的分析结果 。
雷帕霉素的分析结果不仅验证了hdPCA平台的可靠性，并且还发现蛋白片段互补信号低，也就是某个蛋白形成同源聚合体的能力弱 ，与蛋白活性降低相关；反之 ，与蛋白活性增强相关 。
这些研究成果，为研究靶点不明确的二甲双胍奠定了良好的基础 。当研究人员用二甲双胍来筛选时，他们发现有342个蛋白的信号增强 ，403个蛋白的信号减弱。研究人员把这745个蛋白分成了代谢、信号传导和调节、转运和其他过程等4大类。
从糖代谢的角度而言，之前有研究表明，二甲双胍可以刺激细胞摄取葡萄糖 ，降低糖异生和细胞呼吸能力，并增加甘油和乳酸的浓度 。hdPCA筛选显示，参与葡萄糖转运的蛋白信号增加 ，降解糖异生酶的蛋白信号增加 ，以及甘油和乙醇生产的酶信号增加 ；而柠檬酸循环和氧化磷酸化相关的蛋白hdPCA信号降低。这与之前的发现相吻合 。
从衰老和癌症的角度而言 。二甲双胍处理之后 ，与衰老有关的蛋白hdPCA信号降低 ，这与之前在长寿酵母中观察到的结果一致 。而且，促进乳腺癌的TOR通路信号也降低，说明也受到了二甲双胍的抑制 。有趣的是 ，二甲双胍似乎可以促进DNA的修复 ，因为与DNA修复相关的蛋白信号显著升高。看来 ，二甲双胍抗癌防癌是有依据的 。
最后 ，让研究人员感到惊喜的是 ，二甲双胍对细胞铁代谢的影响。从hdPCA信号的变化来看，二甲双胍似乎导致细胞表现出全面的铁缺乏现象。实际上 ，在铁被限制的情况下，研究人员已经在多种生物中观察到呼吸能力降低 、葡萄糖摄取增加、甘油产量增加 、TOR途径抑制 、寿命增加和DNA修复激活。这也暗示 ，铁代谢途径 ，可能是二甲双胍作用的重要靶点 。
总之，Michnick教授团队的这项研究 ，让我们对二甲双胍之神，有了一定的认识 。后面想要进一步
研究二甲双胍对具体疾病的作用机制 ，这个研究里面有丰富的材料值得去挖掘。
本文为奇点原创文章（公众号 ：geekheal_com）